谷歌DeepMind的AlphaProtein诺沃可为全新反应设计酶

谷歌 DeepMind 本周在 bioRxiv 发表的预印本中介绍了 AlphaProtein Novo（AP Novo），这是一套用于从头设计酶的机器学习流程。该系统由谷歌 DeepMind、加州理工学院和匹兹堡大学共同开发，能够从头设计酶，而不是优化现有蛋白质，从而解决生物催化剂发现领域长期存在的瓶颈。根据本周发表于 bioRxiv 的预印本，AlphaProtein Novo 首次证明，计算设计的酶在具有挑战性的化学反应中能够超越天然序列挖掘；研究团队在五种反应中测试了 5,600 多种设计，在表现最佳的设计分支中报告了最高达 80% 的命中率，并在基准反应中实现了最先进的催化效率，且无需经过迭代实验优化。

AlphaProtein Novo 通过基序支架构建和扩散模型运行

该流程采用基序支架构建方法：扩散模型围绕催化基序共同生成蛋白质结构和氨基酸序列。催化基序是由假定反应机制所需的侧链和配体构成的排列。随后，研究人员使用源自 AlphaFold 3 预测的指标筛选候选设计，这些指标评估与反应机制相关的原子级细节，例如催化碱与底物之间的几何关系。

GDM_NT_270 在哌啶合成中实现 99:1 的区域选择性

研究人员设计了用于合成哌啶的氮烯转移酶。哌啶是一种存在于众多 FDA 批准药物中的杂环。底物的竞争性环化可以生成五元吡咯烷环或六元哌啶环，而天然血红素酶强烈偏向前者。对 188 种天然和工程化变体进行筛选后，没有任何一种酶的哌啶与吡咯烷比例超过 30:70。相比之下，表现最佳的从头设计 GDM_NT_270 实现了 99:1 的哌啶区域选择性，具有 94% 的对映体过量和 22 次周转——通过直接控制活性位点的几何结构，逆转了天然偏向。

AP Novo 为 DEHP 降解产生七个结构家族

研究团队将目标设定为邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）。这是一种广泛存在的增塑剂和具有内分泌干扰性的环境污染物，其庞大的侧链和不溶于水的特性使大多数天然水解酶难以发挥作用。近期对 65 种天然酯酶进行的筛选仅发现一种具有 DEHP 活性的酶；AP Novo 则产生了七个能够催化该反应的新结构家族，新支架命中率达到 11%（复用支架为 39%）。尽管这些设计目前在水相条件下的活性低于天然酶，但它们展现出自然界中罕见的性质：一种由 191 个残基组成的酶在 90°C 下的活性是室温下的 14 倍，并且在 75% 乙腈中仍能保持活性，而这些条件会使天然酯酶完全变性。其体积小且在大肠杆菌中的表达量高，也有助于降低生产成本。

序列集合过滤将预测能力提升最高达 30 倍

这项工作的主要方法学洞见与过滤有关。研究人员发现，针对同一骨架评估 LigandMPNN 生成的序列集合，并要求每个重新采样的变体都通过受机制启发的过滤器，能够显著增强预测能力，使丝氨酸酯酶的命中率最高提升 30 倍。将这一方法与骨架的部分扩散重采样相结合后，Kemp 消除酶和丝氨酸酯酶的回顾性命中率分别达到 60% 和 80%。作者认为，这解释了迭代式重新设计流程为何有效：这类流程会隐式选择局部序列—结构空间能够广泛支持预期催化几何结构的骨架。

代码和权重已发布供非商业用途

目前仍存在局限。催化活性仍比天然酶或通过定向进化优化的酶低几个数量级，基序构建需要针对具体反应的专业知识，而且模型尚未真正捕捉催化作用的物理学原理。尽管如此，随着代码和权重以非商业用途为限发布，AP Novo 表明，生成式蛋白质设计正成为挖掘天然生物多样性的实用补充，并且在特定情况下可以作为替代方案。

常见问题

谷歌 DeepMind 于 2026 年 10 月 6 日介绍了什么？

谷歌 DeepMind 在本周发表于 bioRxiv 的预印本中介绍了 AlphaProtein Novo（AP Novo），这是一套用于从头设计酶的机器学习流程。该系统由加州理工学院和匹兹堡大学共同开发，能够从头设计酶，并在五种反应中测试了 5,600 多种设计，在表现最佳的设计分支中实现了最高达 80% 的命中率。

GDM_NT_270 酶在哌啶合成中的表现如何？

表现最佳的从头设计 GDM_NT_270 实现了 99:1 的哌啶区域选择性，具有 94% 的对映体过量和 22 次周转。通过直接控制活性位点的几何结构，该设计逆转了天然偏向；此前对 188 种天然和工程化变体进行筛选时，没有任何一种酶的哌啶与吡咯烷比例超过 30:70。

AlphaProtein Novo 有哪些局限？

催化活性仍比天然酶或通过定向进化优化的酶低几个数量级，基序构建需要针对具体反应的专业知识，而且模型尚未真正捕捉催化作用的物理学原理。不过，代码和权重已发布供非商业用途。